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培养基模拟灌装后必须做清洁验证吗?

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培养基模拟灌装后必须做清洁验证吗?

发布日期:2016-10-11 09:55 来源:http://www.kyzhy.com 点击:


作者:石头968  来源:蒲公英


GMP检查缺陷项讨论】

培养基模拟灌装后必须做清洁验证吗?

在各种公开和不公开场合,在我的若干份课件中,我都反复强调了PCC和培养基模拟灌装不需要“清洁验证”,只做清洁效果确认就可以了。

   

然而,最近在蒲公英论坛ouryao.com上,看到了一个帖子:

http://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=321101&highlight=%CC%EC%BD%F2%BD%F0%D2%AB

   

 在这个帖子中,XX省药监局对天津金耀集团湖北天药药业股份有限公司跟踪检查通报中称:

     四、验证存在不足,具体如下:

   (一)规格为2ml:250mg和1ml:100mg的利巴韦林注射液同时在三、四两个车间生产,但规格为2ml:250mg的利巴韦林注射液未在四车间进行工艺验证,规格为1ml:100mg的利巴韦林注射液未在三车间进行工艺验证。

(作者备注:附录《确认与验证》第十九条  工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。生产工艺是指企业制造产品的总体流程的方法,包括工艺过程、工艺参数和工艺配方等。即使工艺过程、工艺配方完全相同,但是因厂房设施设备系统的不同,工艺参数可能会有所差异,所以,不同车间生产同一品种规格的产品,目前来说还是需要做单独的工艺验证。我个人建议在“第一个车间”初次生产时可以做完整的“首次工艺验证”,在“第二个车间”可以作为“生产场地变更”后的“再验证”,两个车间经过工艺验证后可以同时生产。如果在第二个车间不做“工艺验证”,目前的法规肯定是不可以的,虽然我们工艺验证关注的是生产工艺,但是生产工艺和不同的生产环境、工艺设备还是密不可分的。)


   (二)共线生产的清洁验证,未按最难清洗、活性毒性最大、剂型最小的原则在全部生产品种中选择代表品种。残留量的检测方法学验证中,未做最低检测限验证。未开展培养基模拟灌装后的清洁验证。

(作者备注:共线生产,最差条件或者说最复杂条件或者说最难清洗条件,一定要在全部生产品种中进行筛选,将清洁工艺一致或者相似的品种作为一组,选择每组中的“最差条件”作为代表品种进行清洁验证。如果把培养基作为“产品”之一,参与清洁验证“最差条件”的分组筛选,是可以的,但我个人认为不是必须的。培养基模拟灌装后更不需要进行单独的清洁验证,做“清洁效果确认”即可。如果被检查企业没有做培养基模拟灌装后的清洁效果确认,我觉得是有缺陷的。)


   (三)未对位于杜甫巷厂区的两台高效液相色谱仪进行计算机化系统验证。

(作者备注:高效液相色谱仪是否需要“单独”做计算机化系统的验证,我持保留意见。一般来说,仪器的计算机控制系统,作为仪器的一个关键部件,建议和仪器一起做确认与验证,不必要单独分开做计算机化系统的验证,而且仪器本身也是“计算机化系统”中不可分割的一部分,至于怎么做?做什么?建议参阅以下帖子:

http://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=295718&highlight=%B8%DF%D0%A7%D2%BA%CF%E0%C9%AB%C6%D7%D2%C7


该做的内容做了就可以,该做的内容没做完整,就需要反省一下了!当然,首先要做的是计算机化系统的分类、计算机系统应用软件的分类,然后根据分类进行相关的确认和验证。)


以下专门讨论培养基模拟灌装后是否必须做清洁验证的问题:


首先,我们还是来搞清楚几个概念:

1、 清场:GMP194条“每批生产结束后应当进行清场,确保设备和工作场所没有遗留与本次生产有关的物料、产品和文件。”


2、 清洁:将产品残留、工艺残留和环境污染物去除至可接受的水平。


3、 消毒:用物理或化学方法消除或杀灭芽孢以外的所有病原微生物。将有害微生物数量减少到不致病的程度,而不能完全杀灭微生物。


4、 灭菌:用物理或化学的方法杀灭全部微生物,包括致病和非致病微生物以及芽孢。


5、 清洁工艺:指清除因生产而引入设备的任何产品、工艺相关的物料和环境污染物的过程。


6、 清洁验证:指一个清洁工艺能够确保产品在其生命周期内满足预定质量属性的有效证明文件。


7、 清洁效果确认:一次性取样和测试以确保所指定的设备在清洁后已得到适当清洁。


8、 建造完成后的清洁PCC的定义:可以参阅如下网址:

http://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=75559&highlight=PCC


被清洁对象:

1、厂房、设施、洁净环境(洁净级别、污染风险)。

2、不接触物料和产品的设备、容器及外表面(污染风险)。

3、接触物料和产品的设备、容器、工具及内表面。


被清洁污染物:

1、产品残留、物料残留、有机溶剂、杂质等工艺残留。

2、粒子、微生物等环境污染物。

3、清洁剂、消毒剂、灭菌剂等残留。


    关于清洁,实际上包含了“建造后生产前的首次清洁PCC、培养基模拟灌装后的清洁、相同品种批次之间的清洁、不同品种批次之间的清洁……”,PCC不做清洁验证的原因,上面第8条的帖子已经描述得很清楚了。


    清洁验证通常应该是指“对直接或间接接触物料或产品的设备/容器/工具内表面的产品/物料/溶剂/杂质……等与产品有关的污染物残留的清洁工艺的验证”。当然也需要考察“微生物残留、清洁剂、消毒剂……等的残留”。


    如果你把“培养基”当作“产品”之一来做清洁验证,我并不反对,但是真的没有必要。“验证的范围和程度”需要“风险评估”,真正的风险在哪儿?单独做培养基模拟灌装批次之间的 清洁验证,不是不可以做,而是做的价值不大,培养基模拟灌装批次不多,积累的数据也不足够。


    GMP附录《确认和验证》第四十八条,对于处于研发阶段的药物或不经常生产的产品,可采用每批生产后确认清洁效果的方式替代清洁验证。


    如果你非要把“培养基”当作“产品”之一,也属于不经常生产的产品,而且首次三批次模拟灌装验证后,每半年至少一个批次的模拟灌装验证就可以了,每个批次灌装后按照既定的清洁SOP进行清洁,每批清洁后进行检测,确认清洁效果符合产品生产的可接受标准即可。


   “清洁验证”属于对“清洁工艺”的验证,清洁验证遵循工艺验证的一般规律,需要全生命周期的“持续性工艺验证”。



本文转自 蒲公英

相关标签:降压类

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